真空冷凍(dong)干燥機(ji)設備的凍(dong)干技術要點(dian):
1、物料系統的配方
在藥品和(he)細(xi)胞冷(leng)凍干燥(zao)之(zhi)前，必須(xu)加(jia)入一(yi)些(xie)保護(hu)(hu)劑(ji)(ji)和(he)添加(jia)劑(ji)(ji)，以保證其凍干效果、保持藥品的(de)(de)活(huo)(huo)性(xing)和(he)細(xi)胞的(de)(de)存活(huo)(huo)。物料和(he)保護(hu)(hu)劑(ji)(ji)、添加(jia)劑(ji)(ji)一(yi)起，組(zu)成了多組(zu)分的(de)(de)系統，我們稱之(zhi)為“物料(liao)系統”。保(bao)護劑和(he)添加(jia)劑與物(wu)料之(zhi)間是(shi)有相互作用(yong)的(de)(de)，因(yin)此對于不同(tong)的(de)(de)物(wu)料，應當(dang)采(cai)用(yong)不同(tong)種類和(he)不同(tong)濃度(du)的(de)(de)保(bao)護劑和(he)添加(jia)劑。近年來在生物(wu)藥品方面取得(de)的(de)(de)每一重要進(jin)展，幾乎都是(shi)和(he)采(cai)用(yong)新的(de)(de)“雞尾(wei)酒”式的(de)(de)物(wu)料系統的(de)(de)配方(fang)有關的(de)(de)。保護劑(ji)和添加劑(ji)的(de)(de)問題(ti)值得(de)討論(lun)。
2、物(wu)料系統(tong)的物(wu)性的研究(jiu)
物(wu)(wu)料(liao)(liao)系(xi)統(tong)(tong)的(de)(de)(de)物(wu)(wu)性，如凝固溫度(du)、相變(bian)(bian)熱、玻璃(li)化轉(zhuan)變(bian)(bian)溫度(du)、玻璃(li)化轉(zhuan)變(bian)(bian)前(qian)后的(de)(de)(de)熱容(rong)量等，都會對凍結和干燥(zao)過程(cheng)(cheng)產生很大(da)的(de)(de)(de)影響。在干燥(zao)過程(cheng)(cheng)中，希望(wang)物(wu)(wu)料(liao)(liao)的(de)(de)(de)升華速率高，就要求物(wu)(wu)料(liao)(liao)的(de)(de)(de)空隙多、而又不致塌陷。這(zhe)些也都是和物(wu)(wu)料(liao)(liao)系(xi)統(tong)(tong)的(de)(de)(de)物(wu)(wu)性有關的(de)(de)(de)。近年來又發現當(dang)物(wu)(wu)料(liao)(liao)系(xi)統(tong)(tong)經歷過不同的(de)(de)(de)“溫度歷史” （熱歷史），如在不(bu)同溫(wen)度下“退火”（annealing）不(bu)同時間，會(hui)給物性帶來明顯的變化。
對于(yu)物料系統物性(xing)的測量(liang)，差示掃描量(liang)熱技(ji)術（Differential Scanning Calorimetry,DSC）是一種Z有效的(de)(de)、被(bei)廣(guang)泛認可的(de)(de)技術。
3、冷卻固化(hua)過程(cheng)的(de)(de)選擇及實現(xian)的(de)(de)技術
對于物(wu)料系(xi)(xi)統(tong)的(de)(de)冷卻(que)固化(hua)(hua)過程，要解決兩個(ge)問(wen)題，一個(ge)是冷卻(que)Z終(zhong)溫(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)的(de)(de)確定(ding)；另一個(ge)是選(xuan)擇合適的(de)(de)降(jiang)溫(wen)(wen)(wen)程序。冷卻(que)固化(hua)(hua)過程的(de)(de)Z終(zhong)溫(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)應(ying)當是完全(quan)固化(hua)(hua)溫(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)，它應(ying)低(di)于物(wu)料系(xi)(xi)統(tong)的(de)(de)共晶(jing)點溫(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)，或玻(bo)(bo)璃化(hua)(hua)轉化(hua)(hua)溫(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)。冷卻(que)固化(hua)(hua)后的(de)(de)物(wu)料系(xi)(xi)統(tong)，實際上是既具(ju)有晶(jing)態，又具(ju)有玻(bo)(bo)璃態的(de)(de)的(de)(de)混合系(xi)(xi)統(tong)。為確定(ding)降(jiang)溫(wen)(wen)(wen)的(de)(de)Z終(zhong)溫(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)，就要先測量物(wu)料系(xi)(xi)統(tong)的(de)(de)共晶(jing)點溫(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)和玻(bo)(bo)璃化(hua)(hua)轉化(hua)(hua)溫(wen)(wen)(wen)度(du)(du)(du)。
對(dui)于合適降溫(wen)(wen)程(cheng)(cheng)序(xu)的(de)選擇，就(jiu)是希望(wang)活性藥(yao)物、或細(xi)胞在冷卻固(gu)化過程(cheng)(cheng)中不受損(sun)(sun)傷(shang)(shang)或少(shao)受損(sun)(sun)傷(shang)(shang)，這是細(xi)胞低溫(wen)(wen)保存的(de)基本問題。分析物料系統的(de)凍結(jie)過程(cheng)(cheng)諸多現象、對(dui)細(xi)胞損(sun)(sun)傷(shang)(shang)及防治辦(ban)法；討論程(cheng)(cheng)序(xu)降溫(wen)(wen)的(de)理論和實施技(ji)術。
4、升華干燥(zao)參數的確定
升華干燥是在低溫下對物料(liao)系統進行加(jia)熱(re)，使物料(liao)中被凍結成冰的“自由水”直(zhi)接升華(hua)成水蒸氣(qi)。在升華(hua)干(gan)燥過程中，可(ke)以(yi)控制的參(can)數有：物料的溫度、干(gan)燥室的真空(kong)度、升華(hua)干(gan)燥的持續時間等。
關(guan)于物(wu)料(liao)的(de)(de)(de)(de)溫(wen)(wen)(wen)度(du)，一般認為(wei)必須低(di)于物(wu)料(liao)系(xi)統的(de)(de)(de)(de)玻(bo)璃化(hua)轉變溫(wen)(wen)(wen)度(du)，或共晶溫(wen)(wen)(wen)度(du)。升華(hua)(hua)干燥(zao)的(de)(de)(de)(de)溫(wen)(wen)(wen)度(du)的(de)(de)(de)(de)確定是十分重要的(de)(de)(de)(de)。如(ru)溫(wen)(wen)(wen)度(du)過高，會出現軟化(hua)、塌陷等(deng)現象，造成凍(dong)干的(de)(de)(de)(de)失敗；如(ru)溫(wen)(wen)(wen)度(du)過低(di)，不僅給制冷(leng)系(xi)統提出了過高的(de)(de)(de)(de)要求(qiu)，而且大為(wei)降低(di)了升華(hua)(hua)過程的(de)(de)(de)(de)速(su)率(lv)，費時又(you)耗(hao)能。
目前大多(duo)數的(de)(de)操作，都是在(zai)(zai)整個升(sheng)(sheng)(sheng)華(hua)(hua)干(gan)(gan)燥(zao)過程(cheng)中(zhong)保持加熱溫(wen)(wen)度(du)(du)不變(bian)的(de)(de)。關(guan)于是否應當這樣，有兩種不同的(de)(de)觀(guan)點(dian)(dian)。一種觀(guan)點(dian)(dian)認為，在(zai)(zai)升(sheng)(sheng)(sheng)華(hua)(hua)干(gan)(gan)燥(zao)階(jie)段(duan)，隨著水分(fen)的(de)(de)升(sheng)(sheng)(sheng)華(hua)(hua)，物料系統的(de)(de)濃度(du)(du)會提高，物料系統的(de)(de)玻(bo)璃(li)化轉(zhuan)變(bian)溫(wen)(wen)度(du)(du)也會提高，這意(yi)味(wei)著升(sheng)(sheng)(sheng)華(hua)(hua)干(gan)(gan)燥(zao)階(jie)段(duan)的(de)(de)加熱過程(cheng)的(de)(de)溫(wen)(wen)度(du)(du)應當逐(zhu)漸提高，而不要恒定(ding)在(zai)(zai)一個溫(wen)(wen)度(du)(du)上。另一種觀(guan)點(dian)(dian)認為，在(zai)(zai)升(sheng)(sheng)(sheng)華(hua)(hua)干(gan)(gan)燥(zao)階(jie)段(duan)，升(sheng)(sheng)(sheng)華(hua)(hua)的(de)(de)只是“游離”在網狀(zhuang)結構(gou)空隙中的(de)自(zi)由水(shui)，不(bu)會對物料實體的(de)玻璃化轉變(bian)溫度產生影響，因此升華干燥過程中加熱溫度仍應保持不(bu)變(bian)。實際上這(zhe)兩種情況都可能出現(xian)，是和冷卻固(gu)化的(de)情況有關(guan)的(de)。
一般說來(lai)，在升華干燥(zao)(zao)過程中真(zhen)(zhen)空度(du)是維持不變的(de)。但也可以采用循環壓(ya)力法，即控制真(zhen)(zhen)空系統(tong)的(de)壓(ya)力在一定范圍內上下波動，以期提(ti)高傳熱傳質的(de)效(xiao)果，來(lai)加速干燥(zao)(zao)的(de)過程。
關于升華(hua)(hua)干燥持續時間(jian)的確(que)定，也就是(shi)如何判斷(duan)何時應該結束升華(hua)(hua)干燥階(jie)(jie)段(duan)(duan)轉入解吸干燥階(jie)(jie)段(duan)(duan)。這是(shi)個十分重要的難題。
5、干燥過程中動態參數的(de)測量
人們希望能夠實(shi)(shi)時地精度高(gao)測量干(gan)燥(zao)(zao)(zao)過(guo)程(cheng)的物料的溫度和含(han)水量等數據。這些數據對于判斷干(gan)燥(zao)(zao)(zao)過(guo)程(cheng)的實(shi)(shi)際進程(cheng)；判斷升華干(gan)燥(zao)(zao)(zao)階段(duan)是(shi)(shi)否(fou)(fou)(fou)結(jie)束；判斷是(shi)(shi)否(fou)(fou)(fou)應當(dang)轉入(ru)解吸(xi)干(gan)燥(zao)(zao)(zao)階段(duan)；判斷物料的含(han)水量是(shi)(shi)否(fou)(fou)(fou)已達到要求，解吸(xi)干(gan)燥(zao)(zao)(zao)階段(duan)是(shi)(shi)否(fou)(fou)(fou)應當(dang)結(jie)束等，都是(shi)(shi)十分重要的。
分析在凍干過程中測量物(wu)料(liao)失(shi)重和物(wu)料(liao)含水量的辦法，但是(shi)迄今還沒(mei)有能夠實時地測量物(wu)料(liao)含水量的成熟實用方法。
關于如何實時(shi)地測量物料(liao)的(de)溫(wen)度(du)，也是個重要(yao)的(de)問題。測溫(wen)元(yuan)件(jian)的(de)插入(ru)會影響(xiang)物料(liao)的(de)溫(wen)度(du)場(chang)，造成測溫(wen)的(de)誤差(cha)；而移動的(de)升華界面溫(wen)度(du)測量更是困難。研究冷凍干燥過程的(de)動態參(can)數的(de)測量。
6、冷凍干燥(zao)過程的數理模型
分(fen)析(xi)(xi)升華干(gan)燥過程(cheng)和(he)解吸干(gan)燥過程(cheng)的(de)數理(li)模型，以(yi)及(ji)它(ta)們的(de)計算(suan)分(fen)析(xi)(xi)結果。這些結果和(he)真正能用于確定干(gan)燥過程(cheng)工(gong)藝(yi)參數的(de)目標，還有(you)很大的(de)距離。其原因(yin)主要來自(zi)以(yi)下幾個方(fang)面。
首(shou)先，現(xian)有(you)的(de)(de)(de)數理(li)模型是(shi)否能(neng)反映實(shi)際(ji)物料冷(leng)凍(dong)(dong)干(gan)燥過程的(de)(de)(de)主(zhu)要機理(li)和本質。有(you)一些關(guan)于凍(dong)(dong)干(gan)理(li)論問題尚未(wei)解決。例(li)如，實(shi)際(ji)上冷(leng)卻固化(hua)后(hou)的(de)(de)(de)物料，不是(shi)簡單的(de)(de)(de)冰塊(kuai)，而(er)是(shi)既具有(you)晶(jing)態，又具有(you)玻璃態的(de)(de)(de)、堅硬的(de)(de)(de)網狀(zhuang)結構；升華的(de)(de)(de)僅是(shi)晶(jing)態的(de)(de)(de)冰，還是(shi)也應當包(bao)括玻璃態的(de)(de)(de)固化(hua)水。
其次，在(zai)進行數理(li)模型的(de)分析時，凍結層(ceng)(ceng)和(he)(he)干燥(zao)層(ceng)(ceng)物(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)的(de)物(wu)(wu)(wu)(wu)性的(de)數據是J其缺乏的(de)。特別(bie)是干燥(zao)層(ceng)(ceng)物(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)的(de)熱(re)物(wu)(wu)(wu)(wu)理(li)性質的(de)數據幾乎是空(kong)白。干燥(zao)層(ceng)(ceng)物(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)的(de)結構參數，如孔隙度等，是和(he)(he)凍結過程、干燥(zao)過程均(jun)有(you)著密切(qie)關(guan)系的(de)。因此干燥(zao)層(ceng)(ceng)物(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)的(de)熱(re)物(wu)(wu)(wu)(wu)理(li)性質不僅與(yu)組分有(you)關(guan)，而且更與(yu)凍結-干燥過程有(you)著密切關系。這些數據(ju)是不(bu)可能根據(ju)其組分(fen)進行計算獲得的。
Z后，迄(qi)今(jin)還沒有能夠實(shi)(shi)時(shi)地精度高測量(liang)干(gan)燥過程的溫度、升華界面位(wei)置、物料的含水量(liang)等參數(shu)的實(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)方法和實(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)數(shu)據，這使數(shu)理模型(xing)分析(xi)方法還得不(bu)到實(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)的比較，很難進行修正或驗(yan)(yan)(yan)證。
7、解吸干(gan)燥(zao)參(can)數的確定(ding)
包括如何確定解吸干燥(zao)(zao)的加熱溫度、解吸干燥(zao)(zao)的持續(xu)時間、以及解吸干燥(zao)(zao)終(zhong)結(jie)時對物料剩余含水(shui)量要求等(deng)。
8、凍干產品儲藏條件的(de)確定(ding)
包括確定Z終剩余含水量（RMF）、儲存(cun)溫度、儲存(cun)時間等。對凍干產品的儲藏(zang)條(tiao)件(jian)以及(ji)穩定性的試(shi)驗方法進行討論。
9、冷凍干燥過(guo)程的節時和節能
由于(yu)冷(leng)凍(dong)(dong)干燥是在(zai)低溫和真空的(de)(de)(de)條件下對(dui)物料(liao)進行加(jia)熱干燥的(de)(de)(de)，所以必然是很費(fei)時和很耗能(neng)的(de)(de)(de)。例如，對(dui)于(yu)藥品和細胞(bao)的(de)(de)(de)冷(leng)凍(dong)(dong)干燥，一般要幾(ji)十個小時；而且加(jia)熱溫度越低，就越是費(fei)時、耗能(neng)。對(dui)于(yu)食品的(de)(de)(de)冷(leng)凍(dong)(dong)干燥，可以將加(jia)熱溫度提得較高，但整個冷(leng)凍(dong)(dong)干燥過程(cheng)一般也要幾(ji)小時至(zhi)十幾(ji)個小時。因此如何改進工藝參數，縮短冷(leng)凍(dong)(dong)干燥過程(cheng)的(de)(de)(de)時間，對(dui)于(yu)提高生產效率，降低成本，減少能(neng)耗都(dou)是十分重(zhong)要的(de)(de)(de)。但是要改進工藝參數，又是和上述幾(ji)個技術要點(dian)的(de)(de)(de)研究密切(qie)相(xiang)關的(de)(de)(de)。
